Đầu tháng 04/2021, Hiệp hội bệnh nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) đã đưa ra hướng dẫn trong điều trị nhiễm khuẩn Enterobacterales sinh men ESBL (ESBL-E), Enterobacterales kháng carbapenem (CRE) và Pseudomonas aerugonosa đa kháng khó điều trị (DTR-P. aeruginosa). Hiện tại, IDSA tiếp tục cập nhật hướng dẫn về điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc vào tháng 11/2021, tập trung vào 3 tác nhân chủ yếu: Enterobacterales sinh men AmpC β-lactamase (AmpC-E), Acinetobacter baumanii kháng carbapenem (CRAB) và Stenotrophomonas maltophilia. Nội dung là trả lời các câu hỏi liên quan đến điều trị dựa trên đánh giá toàn diện kinh nghiệm lâm sàng và ý kiến ​​chuyên gia. Tuy nhiên, còn nhiều hạn chế về bằng chứng y văn, quy mô và tính có hệ thống của nghiên cứu, nên hướng dẫn KHÔNG đưa ra dưới dạng “khuyến cáo”, mà chỉ dừng lại ở việc “đề xuất hướng tiếp cận trong điều trị” nhiễm khuẩn.

Liệu pháp kinh nghiệm (xem bảng 5.1)

Lựa chọn kháng sinh ban đầu nên dựa theo tác nhân gây bệnh thường gặp, mức độ nặng của nhiễm trùng và nguồn nhiễm thường gặp. Nhà lâm sàng cũng cần cân nhắc các yếu tố khác như: tiền sử bệnh nhiễm trong sáu tháng gần nhất, tiền sử dùng kháng sinh trong vòng 30 ngày… Tóm lại, lựa chọn kháng sinh theo kinh nghiệm nên được điều chỉnh dựa trên sự định danh và tính nhạy cảm của tác nhân gây bệnh cũng như dựa trên việc xác định bất kỳ gen β-lactamase nổi bật nào.

Đối với CRAB và S. maltophilia, cần phân biệt giữa quần cư vi khuẩn không gây bệnh và thực sự gây bệnh vì chỉ định kháng sinh không cần thiết sẽ làm gia tăng tính đề kháng của vi khuẩn và nguy cơ gặp tác dụng phụ của thuốc. Mặt khác, các phác đồ kháng sinh theo kinh nghiệm thường không có hiệu quả trong điều trị nhiễm trùng do CRAB và S. maltophilia; Vì vậy, cần cân nhắc đánh giá lợi ích-nguy cơ sau khi xem xét kết quả nuôi cấy vi sinh, biểu hiện lâm sàng, tiền sử & cơ địa người bệnh, và các tác dụng phụ của thuốc để quyết định lựa chọn điều trị kháng sinh kinh nghiệm.

Thời gian điều trị nhiễm trùng

Không có quy định chính xác về thời gian điều trị cho các bệnh nhiễm trùng, nhưng các liệu trình điều trị kéo dài cho nhiễm khuẩn do các vi khuẩn kháng thuốc gây ra được khuyên là không cần thiết, so với các trường hợp nhiễm trùng do cùng một loài vi khuẩn với kiểu hình nhạy cảm hơn. Ví dụ, viêm bàng quang thường là một bệnh nhiễm trùng nhẹ; nếu lựa chọn kháng sinh kinh nghiệm không phù hợp với kết quả kháng sinh đồ nhưng lại có đáp ứng về mặt lâm sàng, các chuyên gia đồng ý rằng không cần thiết phải cấy lại nước tiểu, thay đổi kháng sinh điều trị hoặc kéo dài thời gian điều trị ban đầu.

Tuy nhiên, đối với đa số các bệnh nhiễm trùng, nếu kháng sinh đồ cho thấy kháng sinh kinh nghiệm không có hiệu quả với nhiễm trùng đang mắc, thì thay đổi phác đồ điều trị được khuyến khích với thời gian điều trị được tính kể từ khi đổi kháng sinh. Ngoài ra, thời gian điều trị nên được cá thể hóa phù hợp với khả năng miễn dịch, và đáp ứng của bệnh nhân. Cuối cùng, nên cân nhắc xuống thang kháng sinh đường uống nếu bệnh nhân đáp ứng các tiêu chí sau: (1) tính nhạy cảm với kháng sinh đường uống thích hợp được chứng minh, (2) bệnh nhân có huyết động ổn định, (3) đã thực hiện các biện pháp kiểm soát nguồn nhiễm hợp lý và (4) không gặp vấn đề với hấp thu đường ruột. Việc đáp ứng các tiêu chí này có thể là một thách thức với nhiễm trùng do CRAB và S. maltophilia.

1. Enterobacterales sinh men AmpC β-lactamase (AmpC-E)

AmpC β-lactamase là các men β-lactamase serine loại C (cephalosporinase) được sản xuất bởi nhóm vi khuẩn Enterobacterales và vi khuẩn Gram âm không lên men glucose. Các vi khuẩn có nguy cơ sinh men AmpC mức trung bình-cao gồm: Enterobacter cloacae, Klebsiella aerogenes và Citrobacter freundii. Cơ chế sinh men AmpC của Enterobacterales thường diễn ra theo một trong ba hướng: (1) đề kháng nhiễm sắc thể[1], (2) giải ức chế gen ổn định[2] hoặc (3) thu nhận các gen sản sinh AmpC qua trung gian plasmid.

Nguy cơ gây cảm ứng men AmpC và khả năng bị thuỷ phân bởi men AmpC của kháng sinh nhóm β-lactam:

• Aminopenicillin (amoxicillin, ampicillin), cephalosporin phổ hẹp (thế hệ I) và cephamycins là các chất cảm ứng mạnh. Vi khuẩn sinh men AmpC trung bình-cao thủy phân các kháng sinh này ngay cả ở mức biểu hiện AmpC cơ bản[3]. Imipenem cũng là một chất cảm ứng AmpC mạnh nhưng có thể không bị AmpC-E thủy phân nhờ sự tạo thành phức hợp enzym-acyl bền. Tương tự, là với ertapenem và meropenem. 
• Piperacillin, ceftriaxone, ceftazidime, và aztreonam là chất cảm ứng AmpC tương đối yếu. Tuy nhiên, đối với vi khuẩn sinh men AmpC-E trung bình-cao, các thuốc vẫn có thể bị thuỷ phân và không có hiệu quả trong điều trị nhiễm khuẩn. Cefepime ít có nguy cơ gây cảm ứng AmpC nhờ lợi thế tạo thành các phức hợp enzym-acyl bền.

Tiếp cận điều trị:

• Cefepime được đề xuất cho điều trị AmpC-E mức trung bình-cao khi MIC của cefepime ≤ 2 mcg/mL. Khuyến cáo lựa chọn carbapenem khi MIC của cefepime ≥ 4 mcg/mL (giả sử vi khuẩn còn nhạy cảm với carbapenem).
• Ceftriaxone (hoặc ceftazidime) KHÔNG được khuyến cáo cho điều trị nhiễm trùng xâm lấn gây ra bởi trị AmpC-E mức trung bình-cao. Tuy nhiên, nếu vi khuẩn vẫn nhạy với ceftriaxone thì thuốc cẫn có thể là một lựa chọn điều trị hợp lý cho viêm bàng quang không biến chứng.
• Piperacillin-tazobactam KHÔNG được đề xuất cho điều trị nhiễm trùng nặng gây ra bởi AmpC-E mức trung bình-cao. Tazobactam kém hiệu quả trong việc ức chế thủy phân bởi men AmpC hơn các chất ức chế β-lactamase thế hệ mới như: avibactam, evalbactam và vaborbactam.
• Đề xuất chỉ nên lựa chọn kháng sinh β-lactam mới[4] (cefiderocol) và kết hợp các β-lactam với chất ức chế β-lactamase mới (ceftazidime-avibactam, imipenem-cilastatin-relebactam và meropenem-vaborbactam) trong điều trị nhiễm khuẩn bởi vi khuẩn đã kháng carbapenem.
• Các lựa chọn điều trị khác ngoài nhóm β-lactam: Trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX) hoặc fluoroquinolones đường tiêm tĩnh mạch hoặc đường uống có thể được xem xét để điều trị nhiễm trùng xâm lấn do AmpC-E mức trung bình-cao theo tình trạng lâm sàng, nếu vi khuẩn còn nhạy với kháng sinh. Có thể xem xét nitrofurantoin, TMP-SMX, hoặc tiêm tĩnh mạch đơn liều aminoglycoside cho viêm bàng quang không biến chứng do AmpC-E.

2. Acinetobacter baumannii kháng carbapenem (C­RAB)

CRAB được phân lập chủ yếu từ mẫu bệnh phẩm đường hô hấp hoặc vết thương. Vì vậy, khó phân biệt CRAB chỉ là quần cư không gây bệnh hay thực sự gây nhiễm khuẩn trên bệnh nhân nặng có các yếu tố như thở máy hay bỏng diện rộng. Hoặc khi đã xác định CRAB gây nhiễm khuẩn thì cũng khó xác định đáp ứng lâm sàng kém là do chưa tối ưu hoá kháng sinh hay do các yếu tố nặng sẵn có của bệnh nhân.

Việc sản xuất các carbapenemase như kiểu OXA-24/40 và kiểu OXA-23 làm trung gian đề kháng với carbapenem. Các phân lập CRAB cũng có thể tạo ra men metallo-β-lactamase và bổ sung thêm men serine carbapenemase, làm hạn chế hơn nữa công dụng của các hoạt chất carbapenem.

1. Tiếp cận chung trong điều trị nhiễm khuẩn CRAB

• Mức độ nhiễm khuẩn nhẹ: phác đồ 1 kháng sinh, đề xuất ampicillin-sulbactam như kháng sinh ưu tiên

Có thể bao gồm nhiễm khuẩn tiết niệu, nhiễm khuẩn da và mô mềm, viêm khí quản với những dấu hiệu lâm sàng hướng tới nhiễm khuẩn mà không phải tình trạng vi khuẩn quần cư không gây bệnh và bệnh nhân có huyết động ổn định. Các điều trị thay thế khác cho nhiễm khuẩn CRAB nhẹ bao gồm minocycline, tigecycline, polymyxin B (colistin cho điều trị viêm bàng quang), cefiderocol. Trong trường hợp vi khuẩn không nhạy với ampicillin-sulbactam, có thể dùng ampicillin-sulbactam chế độ liều cao hoặc phối hợp thêm với 1 kháng sinh khác.

• Mức độ nhiễm khuẩn trung bình – nặng: phác đồ phối hợp ít nhất 2 kháng sinh, nếu được thì đều có hoạt tính in vitro. Fosfomycin và rifampin KHÔNG được đề xuất sử dụng trong phác đồ phối hợp.

2. Vai trò của phác đồ kháng sinh phối hợp

Phác đồ kết hợp ít nhất 2 kháng sinh được đề xuất chỉ định trong điều trị nhiễm khuẩn CRAB mức độ trung bình – nặng và sử dụng cho đến khi ít nhất có cải thiện lâm sàng.

• Các kháng sinh được cân nhắc trong phối hợp điều trị bao gồm ampicillin-sulbactam (ưu tiên), dẫn xuất tetracycline (minocyclin, tigecyclin), polymyxin B, meropenem truyền kéo dài hoặc cefiderocol. Nếu vi khuẩn đề kháng với ampicillin-sulbactam, thuốc vẫn được đề xuất sử dụng trong phối hợp.
• Việc kết hợp meropenem và colistin (hoặc polymyxin B) không được đề xuất do kết quả của hai nghiên cứu lâm sàng không cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa colistin đơn trị và colistin phối hợp meropenem về tỷ lệ tử vong trong vòng 28 ngày hoặc tỷ lệ thất bại lâm sàng. Tuy nhiên, có thể xem xét kết hợp ampicillin-sulbactam, meropenem và polymyxin B.
• Không đủ chứng cứ ủng hộ sử dụng rifampin hoặc fosfomycin trong phác đồ phối hợp khi các nghiên cứu không cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa colistin đơn trị và colistin phối hợp rifampin hoặc fosfomycin về đáp ứng lâm sàng hoặc tỷ lệ tử vong trong vòng 28 ngày.
• Cân nhắc xuống thang kháng sinh điều trị đơn trị nếu lâm sàng đã cải thiện hoặc bệnh lý nhiễm khuẩn phải điều trị kéo dài, như viêm tuỷ xương.

3. Vai trò của ampicillin-sulbactam

• Kháng sinh đồ cho thấy CRAB còn nhạy ampicillin-sulbactam: ưu tiên sử dụng ampicillin-sulbactam liều cao

Đề xuất ưu tiên đơn trị liệu ampicillin-sulbactam liều cao kể cả khi chỉ nhiễm khuẩn nhẹ và kháng sinh đồ cho thấy vi khuẩn còn nhạy ampicillin-sulbactam. Tuy nhiên, có thể cân nhắc chế độ liều tiêu chuẩn nếu bệnh nhân không dung nạp hoặc nguy cơ gặp độc tính khi dùng liều cao.

• Kháng sinh đồ cho thấy CRAB đã kháng ampicillin-sulbactam: cân nhắc sử dụng liều cao ampicillin-sulbactam phối hợp với kháng sinh khác.

4. Vai trò của các polymyxin

• Có thể cân nhắc phác đồ đơn trị polymyxin B cho nhiễm khuẩn CRAB mức độ nhẹ hoặc kết hợp với ít nhất một kháng sinh khác để điều trị nhiễm khuẩn CRAB trung bình – nặng.

Đề xuất dùng colistin thay vì polymyxin B đối với nhiễm khuẩn CRAB tiết niệu.

• Theo dõi sát nguy cơ độc thận và độc thần kinh khi dùng các polymyxin.

5. Vai trò của các dẫn xuất nhóm tetracyclin

• Có thể cân nhắc phác đồ đơn trị sử dụng các dẫn xuất tetracyclin cho nhiễm khuẩn CRAB nhẹ và kết hợp ít nhất một kháng sinh khác để điều trị nhiễm khuẩn CRAB trung bình – nặng.

Ưu tiên minocyclin vì nhiều kinh nghiệm dùng trong lâm sàng và sự sẵn có về tiêu chí phiên giải tính nhạy cảm theo CLSI (Viện tiêu chuẩn xét nghiệm lâm sàng Hoa Kỳ). Tigecyclin liều cao là 1 thay thế. KHÔNG đề xuất eravacyclin trong điều trị nhiễm khuẩn CRAB vì chưa đủ dữ liệu lâm sàng.

• 20-40% bệnh nhân bị buồn nôn khi dùng minocyclin hoặc tigecyclin, nhất là khi dùng liều cao. Vì vậy, cần cân nhắc chuyển phác đồ đơn trị từ điều trị phối hợp sau khi đáp ứng lâm sàng để giảm thiểu tác dụng phụ do kháng sinh.

6. Vai trò của meropenem truyền kéo dài

• Có thể cân nhắc meropenem liều cao – truyền kéo dài cùng kháng sinh khác để điều trị nhiễm khuẩn CRAB trung bình – nặng.
• KHÔNG ĐỀ XUẤT kết hợp polymyxin và meropenem mà không có kháng sinh thứ ba.

Dữ liệu in vitro gợi ý rằng phác đồ phối hợp ba thuốc bao gồm (1) meropenem, ampicillin-sulbactam và minocyclin hoặc (2) meropenem, ampicillin-sulbactam và polymyxin B có thể đạt hiệu quả diệt khuẩn đối với CRAB.

• Có thể thay thế meropenem bằng imipenem-cilastatin. Khi sử dụng kết hợp ampicillin-sulbactam và meropenm hoặc imipenem-cilastatin với chế độ liều cao, cần theo dõi nguy cơ tác dụng phụ liên quan thần kinh.

7. Vai trò của cefiderocol

Chỉ nên giới hạn trong điều trị nhiễm khuẩn CRAB kháng trị hoặc không dung nạp với các kháng sinh khác. Đề xuất phối hợp cefiderocol với các kháng sinh khác trong điều trị nhiễm khuẩn CRAB.

8. Vai trò của rifamycin

Mặc dù các nghiên cứu in vitro và trên động vật đầy hứa hẹn (đặc biệt đối với rifabutin), hội đồng IDSA không ủng hộ dùng rifabutin hoặc các rifamycin khác (rifampin, rifapentin) trong điều trị nhiễm khuẩn do CRAB cho đến khi lợi ích trên lâm sàng được chứng minh.

9. Vai trò của kháng sinh đường khí dung trong nhiễm khuẩn hô hấp do CRAB

KHÔNG ĐỀ XUẤT bổ sung kháng sinh đường khí dung để điều trị nhiễm khuẩn hô hấp do CRAB.

Ba nghiên cứu lâm sàng không cho thấy có sự cải thiện lâm sàng trên bệnh nhân điều trị viêm phổi thở máy do A. baumannii giữa nhóm dùng kháng sinh đường khí dung (colistin/ amikacin/ fosfomycin) so với nhóm dùng giả dược. Nguyên nhân có thể do kháng sinh đường khí dung không thấm/ phân bố tốt đến tế bào phổi để đạy hiệu quả diệt khuẩn.

3. Stenotrophomonas maltophilia

S. maltophilia là trực khuẩn Gram âm, hiếu khí, không lên men glucose và phổ biến trong môi trường nước. Mặc dù thường được cho là ít gây bệnh hơn so với nhiều vi khuẩn gây nhiễm khuẩn bệnh viện khác, nhưng S. maltophilia lại tạo ra màng sinh học và các yếu tố độc lực có thể gây nguy cơ quần cư hoặc gây nhiễm khi hệ miễn dịch của cơ thể bị giảm sút, chẳng hạn như người mắc bệnh phổi tiềm ẩn và bệnh máu ác tính.

Khó khăn trong quản lý điều trị S. maltophilia:

• Khó phân biệt S. maltophilia chỉ là quần cư không gây bệnh hay thực sự gây nhiễm khuẩn, đặc biệt là ở bệnh nhân có sẵn bệnh lý về phổi như xơ nang hoặc thở máy. Ngoài ra, S. maltophilia thường biểu hiện như một phần của đa nhiễm khuẩn. Hơn thế nữa, S. maltophilia có thể là một mối nguy hiểm thực sự gây tử vong cao ở bênh nhân ung thư máu chủ yếu do viêm phổi xuất huyết hoặc nhiễm khuẩn huyết.
• S. maltophilia mang các đột biến gen, như men β-lactamase loại metallo L1 và L2 serine[5], làm cho hầu hết các β-lactam thông thường không có hiệu lực với vi khuẩn. S.maltophilia thể hiện khả năng đề kháng nội tại với aminoglycoside và đề kháng theo cơ chế bơm thuốc ra ngoài làm giảm hiệu quả của tetracycline và fluoroquinolones.
• Không có nhiều bằng chứng so sánh hiệu quả của các phác đồ điều trị nhiễm trùng S. maltophilia khác nhau, nên khó có thể đưa ra một chế độ “kháng sinh tiêu chuẩn”.
• Thử nghiệm tính nhạy cảm với kháng sinh của S. maltophilia gặp nhiều khó khăn.

Tiếp cận điều trị:

• Đối với nhiễm trùng nhẹ, đề xuất lựa chọn đơn trị với TMP-SMX (ưu tiên), minocyclin (ưu tiên), tigecyclin, levofloxacin hoặc cefiderocol. Ceftazidim KHÔNG được đề xuất để điều trị S. maltophilia do khả năng đề kháng nội tại.
• Đối với nhiễm trùng trung bình-nặng, có ba cách tiếp cận được đề xuất: (1) phối hợp TMP-SMX và minocycline (ưu tiên); (2) đơn trị liệu với TMP-SMX, nếu lâm sàng đáp ứng kém thì bổ sung một kháng sinh thứ hai như minocycline (ưu tiên), tigecycline, levofloxacin hoặc cefiderocol; hoặc (3) phối hợp ceftazidime-avibactam và aztreonam, khi không dung nạp hoặc dự đoán kháng sinh đang sử dụng không đạt được hiệu quả điều trị mong muốn.
• Đơn trị liệu minocycline liều cao có thể được cân nhắc trong trường hợp nhiễm trùng S. maltophilia nhẹ, nhưng đối với nhiễm trùng trung bình - nặng, đề xuất minocycline liều cao kết hợp với một kháng sinh khác cho đến khi tình trạng lâm sàng được cải thiện. Hội đồng IDSA ủng hộ minocycline hơn tigecycline do các dữ liệu có vẻ được ủng hộ hơn in vitro, sự sẵn có về chỉ số điểm gãy nhạy cảm của vi khuẩn, khả dụng về dạng uống và độ dung nạp cải thiện hơn của minocycline, mặc dù tigecycline cũng là một sự lựa chọn cho nhiễm trùng S. maltophilia.
• Đơn trị liệu với levofloxacin hoặc cefiderocol cũng là một lựa chọn cho nhiễm trùng S. maltophilia. Tuy nhiên cần lưu ý đến nguy cơ đề kháng của vi khuẩn trong quá trình điều trị. Đối với trường hợp nhiễm trùng S. maltophilia trung bình - nặng, các kháng sinh này chỉ nên được xem xét khi phối hợp với kháng sinh thứ hai.

DS. Ninh Thị Hoa Hường, ThS. DS. Huỳnh Lê Hạ

Tài liệu tham khảo:

IDSA Guidance on the Treatment of Antimicrobial Resistant Gram Negative Infections: Version 2.0

Link: https://www.idsociety.org/practice-guideline/amr-guidance-2.0/

Bảng 5.1. Liều kháng sinh đề nghị trong điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn đa kháng

Chú thích:

*: Sử dụng cân nặng điều chỉnh để tính liều cho bệnh nhân có cân nặng > 120% cân nặng lý tưởng

**: Cân nhắc kết hợp thêm ít nhất 2 loại kháng sinh khác trong điều trị vi khuẩn đa kháng