1. TỔNG QUAN
Clostridium difficile (C. difficile) là một loại trực khuẩn gram dương, kỵ khí; vi khuẩn sinh sản bằng cách hình thành bào tử tạo ra độc tố - nguyên nhân gây tiêu chảy liên quan đến kháng sinh nhiều nhất. Vi khuẩn này thường được tìm thấy trong đất, nước, không khí, phân người/động vật và các bề mặt trong bệnh viện [1].
Phương thức truyền bệnh chủ yếu là đường phân - miệng. Tiêu chảy và viêm đại tràng, các triệu chứng điển hình của nhiễm trùng C. difficile (CDI), gây bởi các ngoại độc tố: clostridial glycosyl hóa, độc tố A (TcdA) – độc tố ruột, và độc tố B (TcdB) – độc tố tế bào ([1]) [2]. Một số chủng gây bệnh tạo ra một độc tố khác được gọi là độc tố nhị phân, cơ chế của độc tố này vẫn chưa được làm sáng tỏ [3]. Phần lớn các chủng gây bệnh liên quan đến nhiễm C. difficile sản xuất cả độc tố A và độc tố B; tuy nhiên, trong vài năm gần đây đã ghi nhận được không ít báo cáo trên toàn cầu về các chủng chỉ tạo ra độc tố B. Sự xuất hiện của một chủng siêu vi khuẩn mới được cho là minh chứng của sự gia tăng tỷ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của CDI trong thập kỷ qua [4].
C. difficile có thể được chẩn đoán bằng việc phát hiện độc tố A và/hoặc độc tố B trong mẫu phân. Các xét nghiệm bao gồm sử dụng Glutamate dehydrogenase (GDH – một kháng nguyên C. difficile) hoặc xét nghiệm miễn dịch hấp thụ liên kết với enzyme (ELISA).
Sử dụng kháng sinh vẫn là yếu tố nguy cơ hàng đầu gây CDI; cụ thể là kháng sinh nhóm penicillin, cephalosporin, fluoroquinolon và clindamycin. Ngoài việc sử dụng kháng sinh, các yếu tố nguy cơ khác liên quan đến nguyên nhân mắc bệnh bao gồm: tuổi cao, hóa trị, sử dụng thuốc ức chế bơm proton, bệnh gan/thận mạn tính và suy dinh dưỡng (Bảng 1) [3].
Trái ngược với quan niệm C. difficile thường là một bệnh nhiễm trùng mắc phải ở bệnh viện, các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng khoảng 41% các trường hợp mắc CDI xuất phát từ cộng đồng. Việc lạm dụng kháng sinh làm tăng nguy cơ nhiễm trùng C. difficile. Hơn một nửa số bệnh nhân nhập viện sẽ được dùng thuốc kháng sinh trong thời gian nằm viện, và 30% - 50% số thuốc kháng sinh được kê đơn là không cần thiết hoặc không đúng [5,6]. Điều trị CDI phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng của bệnh; cụ thể: ngừng sử dụng các kháng sinh được cho là nguyên nhân gây bệnh; cách ly bệnh nhân; đảm bảo cân bằng dịch; lựa chọn kháng sinh điều trị dựa trên mức độ nghiêm trọng của CDI (xem phần điều trị). Đối với những trường hợp không đáp ứng với điều trị ban đầu, can thiệp ngoại khoa nên được cân nhắc, đồng thời xem xét kết hợp sử dụng globulin miễn dịch đường tĩnh mạch [7]. Ngược lại, những bệnh nhân không có triệu chứng mặc dù có xét nghiệm độc tố trong phân dương tính thì không cần điều trị [3].
Để giảm thiểu nguy cơ mắc và tái mắc CDI bệnh nhân nên rửa tay bằng xà phòng trước khi ăn và mỗi khi đi vệ sinh, sử dụng phòng vệ sinh riêng nếu có thể. Người chăm sóc bệnh nhân bị nhiễm CDI nên thực hiện các biện pháp phòng ngừa như sử dụng áo choàng và găng tay để ngăn ngừa lây lan, các đồ dùng và bề mặt tiếp xúc nên được làm sạch bằng hỗn hợp thuốc tẩy và nước [8].
Bảng 1. Các yếu tố nguy cơ nhiễm Clostridium difficile (CDI) [4]
|
Yếu tố nguy cơ
|
Nội dung
|
|
Tuổi
|
Tỷ lệ CDI ở bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên cao gấp 10 lần so với bệnh nhân trẻ tuổi.
|
|
Thuốc
|
Hầu hết các kháng sinh đều có thể gây mắc CDI trong đó một số loại có thể xác định rõ tỷ suất chênh (OR) đối với tiến triển của CDI: cephalosporin (OR: 3,84-26); clindamycin (OR: 2,12-42); penicillin và chất ức chế beta-lactamase (OR: 22.1, 6.5-75.4); quinolone (OR: 8; 4,5-14,3).
|
|
Thời gian dùng kháng sinh
|
Tỉ lệ mắc bệnh liên quan đến C. difficile ít hơn ở người bệnh điều trị dưới 4 ngày so với người bệnh có thời gian điều trị lâu hơn.
|
|
Thuốc làm giảm tiết acid dịch vị
|
- Thuốc đối kháng thụ thể H2 làm tăng nguy cơ 53% (CI(a) 95%, OR: 1.2-2.10);
- Liệu pháp ức chế bơm proton tăng nguy cơ lên 74% (CI 95%, 1,39-2,18).
- Hoá trị, xạ trị ung thư: carboplatin, cisplatin, cyclophosphamide, doxorubicin, methotrexate, topotecan, paclitaxel, vinorelbine, 5-fluorouracil…(b)
|
|
Chăm sóc y tế
|
- Nằm viện > 7 ngày
- Nhập viện trong vòng hai tháng trở lại
- Ở chung phòng bệnh với người mắc CDI.
|
|
Khác
|
Suy giảm miễn dịch, mắc đồng thời nhiều bệnh lý nghiêm trọng (các bệnh ác tính, suy giảm chức năng thận), phẫu thuật đường tiêu hóa, ăn uống qua ống thông dạ dày.
|
(a) CI: Khoảng tin cậy (Confidence Interval)
(b) Thay đổi hệ vi sinh vật đường ruột; giảm đào thải độc tố của C. difficile và chậm tái lập hệ lợi khuẩn đường ruột; viêm/hoại tử ruột nghiêm trọng do hóa trị, tạo môi trường thuận lợi cho vi khuẩn kỵ khí phát triển.
2. ĐIỀU TRỊ
Trong các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên (RCTs), metronidazol đường uống được chứng minh là có hiệu quả tương đương với vancomycin trong điều trị CDI thể nhẹ [8]. Trong khi đó, nếu sử dụng vancomycin đường uống như thuốc điều trị CDI đầu tay lại làm tăng đề kháng của các chủng vi khuẩn Enterococci kháng vancomycin (VRE) [9]. Không những thế, chi phí điều trị giữa metronidazol đường uống và vancomycin chênh lệch đáng kể [10], do đó metronidazol vẫn là lựa chọn đáng cân nhắc đối với các thể CDI không nặng. Mặt khác, các nghiên cứu gần đây cho thấy liệu pháp phối hợp (metronidazol tiêm truyền với vancomycin đường uống) có thể mang lại đáp ứng tốt hơn cho khoảng 20% những bệnh nhân đáp ứng kém khi dùng đơn trị liệu vancomycin [11]. Ngược lại, vancomycin đường uống lại là lựa chọn hàng đầu cho trường hợp CDI nặng. Điều trị lần đầu ở các bệnh nhân mắc CDI thể vừa và nặng có thể dùng vancomycin hoặc fidaxomicin như nhau [3].
Bảng 2. Điều trị nhiễm trùng do C. difficile ở người lớn [8]
|
|
|
|
|
|
|
Số lượng bạch cầu < 15.000 tế bào/mL và mức creatinine huyết thanh < 1,5 mg/dL
|
- Vancomycin 125 mg uống 4 lần/ngày HOẶC fidaxomicin 200 mg uống 2 lần/ngày trong 10 ngày (a)
- HOẶC metronidazol 500 mg uống 3 lần/ngày trong 10 ngày.
|
|
|
|
Vancomycin 125 mg uống 4 lần/ngày HOẶC fidaxomicin 200 mg uống 2 lần/ngày trong 10 ngày.
|
|
Đợt cấp có kèm hạ huyết áp, sốc, tắc hồi tràng, hoặc phình đại tràng
|
|
|
|
- Nếu đã điều trị với metronidazol trước đó: vancomycin 125 mg uống 4 lần/ngày trong 10 ngày;
- Nếu đã điều trị với vancomycin trước đó: dùng chế độ vancomycin giảm dần liều từ từ
- Liều 125 mg, uống 4 lần/ngày trong 10 – 14 ngày, sau đó
- Liều 125mg, uống 2 lần/ngày trong 7 ngày, sau đó
- Liểu 125mg, uống 1 lần/ngày trong 7 ngày, và cuối cùng
- Liều 125mg, uống mỗi 2 – 3 ngày trong 2 – 8 tuần
|
|
|
- Dùng chế độ vancomycin giảm dần liều như đã đề cập trên;
- HOẶC vancomycin 125 mg uống 4 lần/ngày trong 10 ngày tiếp theo là rifaximin 400 mg uống 3 lần/ngày trong 20 ngày;
- HOẶC fidaxomicin 200 mg uống 2 lần/ngày trong 10 ngày;
- HOẶC cấy ghép phân(b) (Mục III).
- HOẶC điều trị kháng sinh phối hợp với bezlotoxumab(c) – liệu pháp gần đây đã được chấp thuận để điều trị CDI tái phát (rCDI) (Mục III) [13].
|
- Vancomycin có sinh khả dụng bằng đường uống rất thấp, trong khi chế phẩm tiêm truyền tĩnh mạch thấm rất ít vào trong màng ruột. Do đó, vancomycin không thể sử dụng bằng đường tiêm truyền [15]. Nếu không có sẵn vancomycin dạng uống hoặc ở bệnh nhân khó nuốt hoặc đang đặt ống thông mũi-dạ dày (NG – nasogastric tube), có thể sử dụng vancomycin dạng tiêm bằng cách hoàn nguyên lọ thuốc và pha loãng trong 30ml nước thành dung dịch dùng cho người bệnh.
- Metronidazol dạng viên uống có sinh khả dụng cao, cùng với sự tiếp xúc trực tiếp ở đại tràng có tác dụng điều trị [8]. Ở bệnh nhân khó nuốt hoặc dùng thông NG, có thể nghiền viên thuốc và phân tán trong nước trước khi dùng. Ngoài ra, metronidazol tiêm tĩnh mạch có thể được sử dụng cho bệnh nhân không dùng đường uống được do bị tắc ruột.
- Fidaxomicin - kháng sinh mới nhóm macrolide có phổ hoạt động hẹp. Dữ liệu từ các nghiên cứu RCT giai đoạn III, OPT-80-003 và OPT-80-004 cho thấy hiệu quả điều trị CDI của fidaxomicin không kém hơn vancomycin [16,17]. Hơn nữa, fidaxomicin làm giảm đáng kể nguy cơ nhiễm trùng tái phát trong nghiên cứu OPT-80-003 (15,4% so với 25,3%, p = 0,004). Hiệu quả của fidaxomicin (tỷ lệ điều trị thành công và giảm tái phát bệnh) so với vancomycin cao hơn ở bệnh nhân ung thư và ở bệnh nhân dùng đồng thời kháng sinh khác cũng được chứng minh. Tuy nhiên, đối với các chủng độc lực cao (ribotype 027) không cho thấy sự khác biệt về hiệu quả trong điều trị giữa 2 thuốc [17,18].
- Rifaximin được khuyến cáo như lựa chọn thay thế cho những bệnh nhân bị rCDI khi không đáp ứng điều trị với vancomycin. Thuốc chủ yếu tác dụng tại chỗ nên giảm được tác dụng phụ toàn thân khi dùng đường uống, nhưng cần cân nhắc về khả năng kháng thuốc khi sử dụng rifaximin. Các tác dụng phụ phổ biến được báo cáo bao gồm: chóng mặt, mệt mỏi và buồn nôn [8].
3. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ KHÁC
- Cấy ghép hệ vi sinh vật trong phân
Cấy ghép phân (FMT) là phương thức truyền vi sinh vật trong phân từ người cho khỏe mạnh, nhằm khôi phục chức năng và hệ vi sinh vật đường ruột ([2]), cho những bệnh nhân bị CDI tái phát nhiều lần mà thất bại với điều trị bằng kháng sinh.
Trong vài năm qua, FMT đã thành công và lâu bền hơn so với liệu pháp thông thường cho bệnh nhân rCDI. Đặc biệt FMT của người hiến tặng tươi có thể tái tạo thành phần tiêu chuẩn của hệ vi sinh vật đường ruột ở bệnh nhân và phục hồi chức năng của chúng để bảo vệ chống lại sự tái phát và xâm nhập của CDI [8]. FMT đã được công bố trong các tài liệu y khoa và tiến hành trên hàng trăm bệnh nhân [19], điều trị thành công ở 90-96% bệnh nhân rCDI [8].
FMT giảm được triệu chứng ở 89% bệnh nhân rCDI với tỉ lệ tái phát là 4%. Tiêu chảy được giải quyết ở 81% bệnh nhân cấy ghép phân so với 31% dùng đơn độc vancomycin và 23% dùng kết hợp cả vancomycin và thụt rửa ruột. Trong số bệnh nhân cấy ghép phân lần 1 thất bại, 66% đã ngừng tiêu chảy sau khi cấy ghép phân lần thứ hai [20].
Một loạt các đường dùng khác nhau đã được báo cáo trong y văn bao gồm sử dụng đường thông mũi, thụt trực tràng, đường nội soi đại tràng và các chế phẩm uống dạng viên nang chứa vi sinh vật cấy ghép phân đông lạnh [8].
Một số lưu ý khi thực hiện FMT: Ngưng kháng sinh 24-48 giờ trước FMT để tăng sự lưu giữ của phân được cấy. Nếu cấy phân thông qua ống thông dạ dày hoặc nội soi đường tiêu hóa trên, bệnh nhân sẽ được chỉ định thuốc ức chế bơm proton (PPI) vào buổi tối hôm trước và buổi sáng thực hiện FMT nhằm giảm axit dạ dày. Chuẩn bị ruột trước khi làm thủ thuật FMT để giảm tải lượng C. difficile trong ruột.
Các tác dụng phụ thường gặp nhất của FMT là: tiêu chảy, ói mửa và chuột rút (thường giảm trong vòng 3 giờ sau), táo bón (gặp ở 19% bệnh nhân) [21]. Liên quan đến ống thông NG và nội soi đại tràng, mặc dù được sàng lọc nghiêm ngặt, nhưng vẫn tồn tại tiềm ẩn truyền bệnh từ người hiến tặng cho người nhận. Sự an toàn lâu dài của FMT cần tiếp tục theo dõi.
- Bezlotoxumab
Kháng thể đơn dòng nhắm tới độc tố B của C. difficile (không tác động lên độc tố A), đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê chuẩn vào tháng 10/2016, giúp giảm sự tái phát CDI [22]. Vì không phải là kháng sinh, nên bezlotoxumab chỉ được sử dụng dưới dạng kết hợp với kháng sinh thích hợp để điều trị CDI. Liều khuyến cáo là 10 mg/kg, truyền tĩnh mạch trong 60 phút [8].
Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm: buồn nôn, sốt và nhức đầu… Ngoài ra cần cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ khi sử dụng bezlotoxumab ở những bệnh nhân có tiền sử suy tim sung huyết ([3]) .
TÀI LIỆU THAM KHẢO
[1] See I, Mu Y, Cohen J, Beldavs ZG, Winston LG, Dumyati G, Holzbauer S, Dunn J, Farley MM, Lyons C, Johnston H, Phipps E, Perlmutter R, Anderson L, Gerding DN, Lessa FC. NAP1 strain type predicts outcomes from Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis. 2014 May;58(10):1394-400. [PMC free article] [PubMed] [Reference list]
[2] Oka K, Osaki T, Hanawa T, Kurata S, Okazaki M, Manzoku T, Takahashi M, Tanaka M, Taguchi H, Watanabe T, Inamatsu T, Kamiya S. Molecular and microbiological characterization of Clostridium difficile isolates from single, relapse, and reinfection cases. J Clin Microbiol. 2012 Mar;50(3):915-21. [PMC free article] [PubMed] [Reference list]
[4] Daryl D. DePestel, Pharm.D., BCPS-ID* and David M. Aronoff, M.D., F.I.D.S.A. Epidemiology of Clostridium difficile Infection, J Pharm Pract. Author manuscript; available in PMC 2014 Aug 11, J Pharm Pract. 2013 Oct; 26(5): 464–475., doi: 10.1177/0897190013499521
[3] Pradeep Kumar Mada; Mohammed U. Alam, Clostridium Difficile, 2020 Aug 8. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan–.PMID: 28613708].
[5] Lessa FC, Winston LG, McDonald LC., Emerging Infections Program C. difficile Surveillance Team. Burden of Clostridium difficile infection in the United States. N Engl J Med. 2015 Jun 11;372(24):2369-70. [PubMed];
[6] Khanna S, Baddour LM, Huskins WC, Kammer PP, Faubion WA, Zinsmeister AR, Harmsen WS, Pardi DS. The epidemiology of Clostridium difficile infection in children: a population-based study. Clin Infect Dis. 2013 May;56(10):1401-6. [PMC free article] [PubMed]
[7] Public Health England (PHE). Updated guidance on the management and treatment of Clostridium difficile infection. 2013. Available at: Link(accessed February 2017)].
[8] Kimberly E. Ng, PharmD, BCPS, Updates in the Management of Clostridium difficile for Adults, uspharmacist, published april 19, 2019, hospital/health system
[9] Fujitani S, George WL, Morgan MA et al. Implications for vancomycin-resistant Enterococcus colonization associated with Clostridium difficile infections. Am J Infect Control 2011;39(3):188-193.]
[10] British National Formulary (BNF) 72. London, UK: Pharmaceutical Press; 2016.
[11] Rokas KE, Johnson JW, Beardsley JR et al. The addition of intravenous metronidazole to oral vancomycin is associated with improved mortality in critically ill patients with Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis 2015:civ409
[12] Steele SR, McCormick J, Melton GB, Paquette I, Rivadeneira DE, Stewart D, Buie WD, Rafferty J. Practice parameters for the management of Clostridium difficile infection. Dis Colon Rectum. 2015 Jan;58(1):10-24. [PubMed]
[13] Bartlett JG. Bezlotoxumab - A New Agent for Clostridium difficile Infection. N Engl J Med. 2017 Jan 26;376(4):381-382. [PubMed]
[15] Rao S, Kupfer Y, Pagala M et al. Systemic absorption of oral vancomycin in patients with Clostridium difficile infection. Scand J Infect Dis 2011;43(5):386-388.
[16] Louie TJ, Miller MA, Mullane KM et al. Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficileinfection. NEJM 2011;364(5):422-431.
[17] Cornely OA, Crook DW, Esposito R et al. Fidaxomicin versus vancomycin for infection with Clostridium difficile in Europe, Canada, and the USA: a double-blind, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet Infect Dis 2012;12(4):281-289.
[18] Cornely OA, Miller MA, Fantin B et al. Resolution of Clostridium difficile - associated diarrhea in patients with cancer treated with fidaxomicin or vancomycin. J Clin Oncol 2013;31(19):2493-2499.
[19] Hatton K, Cooley N, Demertzi E et al. The impact of a multidisciplinary clinical review of inpatients with Clostridium difficile infection. J Infect 2011;62(6):e82-e83.
[20] van Nood E, Vrieze A, Nieuwdorp M et al. Duodenal Infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile. NEJM 2013;368(5):407-415.
[21] Youngster I, Russell GH, Pindar C et al. Oral, capsulized, frozen fecal microbiota transplantation for relapsing Clostridium difficile infection. JAMA 2014;312(17):1772-1778.
[22] Centre Watch Drug Information: Zinplava (bezlotoxumab). Available at: Link (accessed February 2017)
Tìm bác sĩ
Lịch khám bệnh
